Choroba tysiąca twarzy pokazuje, jak nauka radzi sobie z ciemną stroną odporności

Lekarz po lekarzu przez sześć lat błędnie diagnozował lub bagatelizował wysypkę, obrzęk, gorączkę i silny ból Ruth Wilson. Uratowała sobie życie, błagając o kolejne badanie na izbie przyjęć, gdzie miała zostać odesłana do domu, ponownie bez odpowiedzi.

Ten desperacki test wykazał, że nerki kobiety z Massachusetts odmawiały posłuszeństwa. Co było przyczyną? Jej układ odpornościowy atakował jej własny organizm przez cały czas i nikt nie wykrył choroby.

„Chciałabym tylko, żeby istniał lepszy sposób, dzięki któremu pacjenci mogliby uzyskać diagnozę, bez konieczności znoszenia całego tego bólu, lekceważenia i gaslightingu” – powiedziała.

Wilson choruje na toczeń, nazywany chorobą tysiąca twarzy ze względu na różnorodność objawów – a jej historia ukazuje mroczną stronę układu odpornościowego. Toczeń to jedna z wielu chorób autoimmunologicznych, które dotykają aż 50 milionów Amerykanów i miliony ludzi na całym świecie – trudna do leczenia, zyskująca na popularności i stanowiąca jedną z największych tajemnic medycyny.

Teraz, opierając się na odkryciach z badań nad rakiem i pandemii COVID-19, naukowcy rozszyfrowują biologię stojącą za tymi wyniszczającymi chorobami. Odkrywają ścieżki prowadzące do różnych chorób autoimmunologicznych i powiązania między pozornie niezwiązanymi ze sobą chorobami – mając nadzieję zwalczać przyczyny, a nie tylko objawy.

To nie lada wyzwanie. Ten ogień sojuszniczy niszczy nerwy w stwardnieniu rozsianym, wywołuje stany zapalne stawów w reumatoidalnym zapaleniu stawów, wysusza oczy i usta w zespole Sjögrena, hamuje produkcję insuliny w cukrzycy typu 1, osłabia mięśnie w zapaleniu mięśni i miastenii – a w toczniu może siać spustoszenie w całym organizmie.

Lista jest jeszcze dłuższa: Nowe zestawienie Narodowych Instytutów Zdrowia ujawniło 140 chorób autoimmunologicznych, z których wiele jest rzadkich, ale łącznie stanowią one główną przyczynę przewlekłych chorób, które często pozostają niewidoczne.

„Wyglądasz normalnie. Ludzie cię widzą i nie myślą, że masz tę okropną chorobę” – powiedziała 43-letnia Wilson, która łączy chorobę z wolontariatem, pomagając edukować społeczeństwo, a nawet lekarzy, na temat życia z toczniem.

Chociaż wciąż wiele musimy się nauczyć, ostatnie posunięcia sprawiły, że niektórzy specjaliści ośmielili się zastanawiać, czy być może sposoby leczenia lub zapobiegania przynajmniej niektórym z tych chorób są coraz bliższe.

W dziesiątkach badań klinicznych naukowcy wykorzystują własne komórki układu odpornościowego pacjentów, aby wyeliminować te, które są przyczyną tocznia i rosnącej listy innych chorób. Terapia ta nosi nazwę CAR-T, a wstępne wyniki leczenia tymi „żywymi lekami” są obiecujące. Pierwszy pacjent z toczniem został poddany leczeniu w Niemczech w marcu 2021 roku i pozostaje w remisji bez leków, poinformowali naukowcy w zeszłym miesiącu.

Lek o nazwie teplizumab może opóźnić wystąpienie objawów cukrzycy typu 1 u osób, u których choroba jest już zaplanowana, dając im czas na leczenie insuliną. Powołując się na te „kuszące dowody”, nowy pięcioletni plan NIH dotyczący badań nad chorobami autoimmunologicznymi – o ile zostanie sfinansowany – wzywa do poszukiwania podobnych terminów interwencji w przypadku innych rozwijających się chorób.

„To prawdopodobnie najbardziej ekscytujący czas w historii chorób autoimmunologicznych” – powiedział dr Amit Saxena, reumatolog z NYU Langone Health.

Praca wewnętrzna

Twój układ odpornościowy ma wiele nakładających się na siebie sposobów wykrywania i atakowania bakterii, wirusów i innych szkodliwych czynników. Obejmuje to naukę kluczowych żołnierzy – limfocytów T i produkujących przeciwciała limfocytów B – jak odróżniać to, co obce, od tego, co „jest twoje”.

To delikatna sztuka równowagi, zwłaszcza biorąc pod uwagę, że bakterie czasami adaptują cechy podobne do ludzkich cząsteczek, aby dezorientować i omijać mechanizmy obronne układu odpornościowego. I chociaż układ odpornościowy ma wbudowane mechanizmy zabezpieczające, które powstrzymują wszelkie nieprawidłowo zachowujące się komórki, choroby autoimmunologiczne pojawiają się, gdy układ odpornościowy wytrąca się z równowagi.

Liczne geny zaangażowane w różne funkcje odpornościowe mogą zwiększać podatność na powszechne choroby autoimmunologiczne. Oznacza to, że jeśli jeden członek rodziny jest chory, inni mogą być narażeni na zwiększone ryzyko. Takie geny mogą obejmować warianty, które kiedyś chroniły naszych przodków przed zagrożeniami, takimi jak Czarna Śmierć, ale dziś mogą prowadzić do nadaktywności układu odpornościowego.

Otrzymuj najświeższe wiadomości medyczne i informacje na temat zdrowia w każdą niedzielę.

Jednak „geny to nie wszystko” – mówi dr Mariana Kaplan z Narodowego Instytutu Artretyzmu, Układu Mięśniowo-Szkieletowego i Chorób Skóry Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH).

Badania pokazują, że jeśli u jednego z bliźniąt jednojajowych rozwinie się choroba autoimmunologiczna, nie ma gwarancji, że drugie zachoruje. Dużą rolę odgrywają czynniki niegenetyczne, które wyzwalają odpowiedź immunologiczną, takie jak infekcje, niektóre leki, palenie tytoniu i zanieczyszczenia. W przypadku tocznia nawet silne oparzenie słoneczne jest podejrzane.

„W pewnym momencie następuje drugi lub trzeci atak i układ odpornościowy mówi: »To już koniec, nie mogę sobie już z tym wszystkim poradzić«” – powiedział Kaplan, który kieruje badaniami nad układowymi chorobami autoimmunologicznymi.

Kobiety są bardziej narażone na choroby autoimmunologiczne niż mężczyźni, prawdopodobnie z powodu estrogenu lub dodatkowego chromosomu X. Jest to szczególnie widoczne w przypadku tocznia; kobiety stanowią 90% przypadków, często młode, jak Wilson.

Omdlenia i wysypki na całym ciele zaczęły się u niej pojawiać, gdy miała dwadzieścia kilka lat i nasiliły się po dwóch ciążach. Z dziećmi w ciąży, odwiedzała wielu lekarzy z powodu gorączki, obrzęków, bólów stawów i pleców, aż do tej fatalnej wizyty na ostrym dyżurze, kiedy poprosiła o badanie moczu.

Miesiące wyczerpującego leczenia uratowały jej nerki. Jednak ponad dekadę później kobieta z Littleton w stanie Massachusetts nadal zmaga się z codziennym bólem spowodowanym toczniem. Głębokie zmęczenie i mgła mózgowa – trudności z koncentracją, krótkotrwałym przypominaniem sobie i wykonywaniem wielu zadań na raz – nasilają się i zanikają.

W ostatnich latach metody leczenia uległy poprawie – od dużych dawek sterydów i leków, które ogólnie hamują układ odpornościowy, po dodatkowe opcje skupiające się na konkretnych cząsteczkach. Wilson co miesiąc otrzymuje dożylne leczenie ukierunkowane na toczeń i przyjmuje około sześciu leków dziennie, aby uspokoić nadreaktywny układ odpornościowy i związane z nim objawy.

Gorsze są tzw. zaostrzenia, kiedy objawy nagle i wyraźnie się nasilają. U Wilson oznaczają one nagłą wysoką gorączkę, nogi tak opuchnięte, że nie można chodzić, a ból nasila się od kilku dni do tygodnia. Wpływają one na jej pracę w laboratorium medycznym oraz czas spędzany z mężem, nastoletnim synem i córką w wieku studenckim.

„To nie jest złe życie, to tylko zły dzień” – powtarza sobie, żeby jakoś przetrwać.

Kaplan, naukowiec z NIH, ma biologiczne wyjaśnienie tej codziennej harówki: te same białka zapalne, które powodują bóle i zmęczenie podczas przeziębienia lub grypy, nieustannie krążą w organizmach pacjentów cierpiących na układowe choroby autoimmunologiczne, takie jak toczeń.

Polowanie na pierwotne przyczyny

„To moje oczka” – powiedział dr Justin Kwong, pracownik naukowy w laboratorium Kaplana w NIH, uważnie badając komórki w inkubatorze.

Kwong wykonuje coś tak trudnego, że nie wykonuje się tego w wielu laboratoriach: hoduje partie neutrofili, najpowszechniej występujących w organizmie białych krwinek.

Są to komórki układu odpornościowego, które jako pierwsze reagują na urazy lub zakażenia i pędzą na miejsce ich wystąpienia. Kaplan podejrzewa, że ​​należą one do pierwszych komórek układu odpornościowego, które zaczynają działać niekontrolowanie i wyzwalać niektóre choroby autoimmunologiczne.

Jak? Niektóre rodzaje neutrofili wypluwają swoje wnętrzności, tworząc lepkie struktury przypominające pajęczynę, które wychwytują i zabijają zarazki. Neutrofile w tym procesie giną.

Jednak pacjenci z toczniem i niektórymi innymi chorobami mają nieprawidłowe neutrofile, które tworzą zbyt wiele sieci, powiedziała Kaplan. Jej zespół bada, czy inne mechanizmy obronne układu odpornościowego błędnie rozpoznają powstałe zanieczyszczenia jako obce, wywołując reakcję łańcuchową.

„Uważamy, że to fundamentalny proces początkowy” – powiedział Kaplan. „Staramy się dowiedzieć, dlaczego tak się dzieje, dlaczego zdarza się to częściej u kobiet i czy możemy opracować strategie, aby temu zapobiec, nie szkodząc jednocześnie naszemu sposobowi obrony przed infekcjami”.

Inna wspólna cecha: pacjenci z wieloma chorobami autoimmunologicznymi, zwłaszcza kobiety, często doznają zawałów serca i udarów mózgu w nietypowo młodym wieku. Badania Kaplana sugerują, że te trafnie nazwane NETS, czyli pozakomórkowe pułapki neutrofilów, mogą odgrywać kluczową rolę – uszkadzając naczynia krwionośne i powodując stwardnienie tętnic, typowe dla osób starszych.

Ale neutrofile nie żyją długo poza organizmem, a badanie dojrzałych neutrofili z krwi pacjentów chorych na toczeń nie pokaże, w jaki sposób doszło do ich uszkodzenia — w czym mogą pomóc badania Kwonga na młodych neutrofilach.

Rozróżnianie różnic między pacjentami

Bez względu na przyczynę tocznia objawy i metody leczenia są zaskakująco zróżnicowane. U niektórych pacjentów toczeń może przebiegać bezobjawowo, u innych nie.

Sugeruje to, że „toczeń nie jest pojedynczą chorobą” – powiedział Kaplan. „To, co nazywamy toczniem, prawdopodobnie reprezentuje wiele różnych schorzeń, które mają pewne wspólne czynniki”.

Nie jest jasne, jak klasyfikować toczeń. Ale inna choroba, reumatoidalne zapalenie stawów, może dać pewne wskazówki. RZS, prawdopodobnie najłatwiej rozpoznawalne po bolesnych zniekształceniach palców, może atakować każdy staw, a nawet niektóre narządy, czasami powodując blizny w płucach.

Podobnie jak w przypadku tocznia, leczenie RZS opiera się na metodzie prób i błędów, a naukowcy badają różne czynniki leżące u jego podłoża, aby to wyjaśnić. W jednym z badań międzynarodowy zespół wykorzystał niewielkie próbki tkanki stawowej pacjentów do zidentyfikowania sześciu podtypów zapalnych RZS na podstawie wzorców komórek, sposobu ich skupienia i aktywności.

„Zmieniło to nasz sposób myślenia o tej chorobie” – powiedział Harris Perlman, kierownik oddziału reumatologii Uniwersytetu Northwestern, jeden ze współautorów. Teraz naukowcy porównują komórki w tkance stawowej przed i po rozpoczęciu leczenia pacjentów nowym lekiem, aby sprawdzić, czy mogą one pomóc w wyborze terapii – dodał.

Życie z toczniem

Wilson nauczyła się stosować krem ​​z filtrem i nosić duży kapelusz na świeżym powietrzu, a także oszczędzać energię, aby uniknąć zaostrzeń. Kiedy jej dzieci osiągnęły wiek szkolny, ona również wróciła, zdobywając dyplomy, które umożliwiły jej pracę w badaniach laboratoryjnych i nauce danych – a także lepsze zrozumienie własnej choroby i jej metod leczenia.

Pewnego dnia jej ówczesny reumatolog zapytał ją, czy odpowie na pytania studentów medycyny. Wilson wspomina, że ​​wielu z nich wiedziało, „jak wygląda toczeń w podręczniku”, ale nie z perspektywy pacjenta.

„Zrozumiałem, Boże, że muszę zacząć o tym rozmawiać”.

Jak to wygląda teraz: Pewnego wieczoru w lutym ubiegłego roku Wilson kipiała ze zdenerwowania i ekscytacji, w końcu spotykając się z członkami swojej internetowej grupy wsparcia dla osób z toczniem. Na Wydziale Medycznym Uniwersytetu Massachusetts Chan, Wilson powitała dwie kobiety i dwóch mężczyzn uściskami. Opowiedzieli o objawach i leczeniu – a także o smutnych historiach o krewnych z dobrymi intencjami, którzy namawiali ich, by po prostu więcej spali, aby zwalczyć zmęczenie wywołane toczniem, którego nie da się pokonać odpoczynkiem.

Miesiąc później Wilson udała się do Waszyngtonu na spotkanie zorganizowane przez Lupus Research Alliance, gdzie apelowała do naukowców i badaczy z firm farmaceutycznych o zwracanie uwagi na doniesienia pacjentów dotyczące zmian w ich codziennym życiu, np. czy nowa terapia pomaga w leczeniu zamglenia mózgu.

Badania leków mierzące objawy fizyczne i markery we krwi „oddają tylko połowę prawdy” – powiedziała. „Jeśli leczenie pozwala mi jasno myśleć, angażować się w życie, być osobą, którą wiem, że jestem w tym wszystkim, to jest to równie ważne, jak zmniejszanie stanu zapalnego”.

Chociaż jej lekarz nie zaleca jeszcze leczenia eksperymentalnego, Wilson niedawno dołączyła do badania Lupus Landmark Study, które będzie śledzić próbki biologiczne od 3500 pacjentów, aby lepiej zrozumieć warianty choroby. Za każdym razem, gdy pojawia się zaostrzenie, Wilson nakłuwa palec, aby pobrać próbkę krwi do przekazania.

„Ważne jest dla mnie, żebym również reprezentowała pacjentów, ponieważ myślę o sobie i o tym, jak samotna byłam na samym początku” – powiedziała Wilson. Przez długi czas „nie chciałam o tym rozmawiać. Zwłaszcza moje dzieci, chciałam, żeby wiedziały, że wszystko będzie dobrze. A więc nakładasz makijaż, szminkę, trzy odcienie korektora pod oczy i tak dalej”.

___

Departament Zdrowia i Nauki Associated Press otrzymuje wsparcie od Departamentu Edukacji Naukowej Instytutu Medycznego Howarda Hughesa oraz Fundacji Roberta Wood Johnsona. AP ponosi wyłączną odpowiedzialność za wszystkie treści.